tbjournalТуберкулез и социально значимые заболеванияTuberculosis and socially significant diseases2413-03462413-0354ООО «Ин-Тренд10.54921/2413-0346-2023-11-3-39-48tbjournal-53Research ArticleЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМФакторы риска кардиотоксических нежелательных реакций при лечении больных туберкулезом с МЛУ и ШЛУ возбудителяRisk factors for cardiotoxic adverse reactions in the treatment of tuberculosis patients with MDR and XDR of the pathogenИвановаД. А.IvanovaD. A.

Иванова Диана Александровна – ученый секретарь, врач-фтизиатр, врач-терапевт Городского клинико-диагностического центра; профессор кафедры фтизиатрии, доктор медицинских наук

107014, г. Москва, ул. Стромынка, д. 10 Тел. +7 (499) 269-14-10 

d-ivanova@list.ruРодинаО. В.RodinaO. V.

Родина Ольга Викторовна – заведующая туберкулезным легочным отделением № 3 Клиники № 2, научный сотрудник научно-клинического отдела 

107014, г. Москва, ул. Барболина, д. 3, к. 11

Тел. +7 (903) 748-05-70 

o.v.rodina179@mail.ruЛитвиноваН. В.LitvinovaN. V.

Литвинова Наталья Витальевна – ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела, кандидат медицинских наук

107014, г. Москва, ул. Стромынка, д. 10

Тел. +7 (499) 269-14-10

natali.litwinowa2015@yandex.ruБорисовС. Е.BorisovS. E.

Борисов Сергей Евгеньевич – заместитель директора по научно-клинической работе, профессор кафедры фтизиатрии, профессор, доктор медицинских наук

107014, г. Москва, ул. Стромынка, д. 10

Тел. +7 (903) 777-06-56 

sebarsik@gmail.comМитрофановаЮ. Ю.MitrofanovaYu. Yu.

Митрофанова Юлия Юрьевна – редактор отдела эпидемиологического мониторинга туберкулеза

107014, г. Москва, ул. Стромынка, д. 10

Тел. +7 (499) 269-14-10 

yuyumit@yandex.ruГБУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения города Москвы»; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, кафедра фтизиатрииRussian FederationГБУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения города Москвы»Russian Federation2023300920231133948Copyright © Иванова Д.А., Родина О.В., Литвинова Н.В., Борисов С.Е., Митрофанова Ю.Ю., 20232023Иванова Д.А., Родина О.В., Литвинова Н.В., Борисов С.Е., Митрофанова Ю.Ю.Ivanova D.A., Rodina O.V., Litvinova N.V., Borisov S.E., Mitrofanova Y.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tb-journal.ru/jour/article/view/53

Современные режимы лечения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ/ШЛУ) возбудителя предусматривают назначение одновременно нескольких препаратов с доказанным кардиотоксическим эффектом в виде удлинения интервала QTc и провокации жизнеопасных аритмий. В условиях распространения сердечно-сосудистой и другой коморбидной патологии важно оценить риск кардиотоксических реакций и обеспечить безопасность пациентов в течение всего курса лечения. Цель исследования – оценка степени и риска удлинения интервала QTc у больных туберкулезом с МЛУ/ШЛУ возбудителя, в том числе с сопутствующей кардиологической патологией, на фоне режимов лечения с включением бедаквилина.

Материалы и методы исследования. В ретроспективное исследование включены 185 больных туберкулезом с МЛУ/ШЛУ возбудителя: 70 чел. с сердечно-сосудистой патологией (кроме декомпенсации сердечной недостаточности, брадиаритмий, желудочковых аритмий и удлинения QTc в анамнезе) и 115 чел. без таковой, получавшие химиотерапию с включением бедаквилина и фторхинолонов. Оценивали динамику клинических симптомов и ЭКГ на фоне лечения. Факторы риска кардиотоксических реакций определяли с помощью метода множественной логистической регресссии.

Результаты исследования

Результаты исследования. Удлинение интервала QTc отмечено у 58 чел. (31,4%, 95% ДИ 25,1–38,4%), клинически значимое (более 500 мсек, на 60 мсек и более от исходного, с желудочковой аритмией) – у 4,3%; брадикардия – у 3,8%, кардиалгический синдром – у 8,1%. Факторами риска удлинения интервала QTc являлись наличие любого сердечно-сосудистого заболевания (ОШ 2,33, 95%ДИ 1,23–4,41), одновременный прием трех и более препаратов, способных приводить к удлинению QTc (ОШ = 3,31, 95%ДИ 1,73– 6,32), прием кларитромицина (ОШ = 4,01, 95%ДИ 1,47–10,97), число баллов по шкале Tisdale более 6 (ОШ = 3,42, 95%ДИ 1,78–6,62).

Заключение

Заключение. Удлинение интервала QTc является частой нежелательной реакцией при лечении туберкулеза с МЛУ/ШЛУ возбудителя, клинически значимой в 4,3% случаев. Оправдано применение стандартной схемы мониторинга ЭКГ; следует избегать назначения трех и более препаратов, влияющих на интервал QTc, пациентам с любой сердечно-сосудистой патологией, с оценкой по шкале Tisdale более 6 баллов.

Modern treatment regimens for tuberculosis with multiple and broad drug resistance (MDR/XDR) of the pathogen provide for the simultaneous administration of several drugs with a proven cardiotoxic effect in the form of prolongation of the QTc interval and provocation of life-threatening arrhythmias. In conditions of the spread of cardiovascular and other comorbid pathology, it is important to assess the risk of cardiotoxic reactions and ensure the safety of patients during the entire course of treatment. The aim of the study was to assess the degree and risk of prolongation of the QTc interval in tuberculosis patients with MDR/XDR pathogen, including concomitant cardiological pathology, against the background of treatment regimens with the inclusion of bedaquiline.

Materials and methods of research. The retrospective study included 185 tuberculosis patients with MDR/XDR of the causative agent: 70 people with cardiovascular pathology (except decompensation of heart failure, bradyarrhythmias, ventricular arrhythmias and QTc prolongation in the anamnesis) and 115 people. without it, who received chemotherapy with the inclusion of bedaquiline and fluoroquinolones. The dynamics of clinical symptoms and ECG were evaluated against the background of treatment. Risk factors for cardiotoxic reactions were determined using the method of multiple logistic regression.

The results of the study

The results of the study. Prolongation of the QTc interval was observed in 58 people (31.4%, 95% CI 25.1–38.4%), clinically significant (more than 500 ms, 60 ms or more from the baseline, with ventricular arrhythmia) – 4.3%; bradycardia – 3.8%, cardialgic syndrome – 8.1%. Risk factors for prolongation of the QTc interval were the presence of any cardiovascular disease (OR 2.33, 95% CI 1.23-4.41), simultaneous administration of three or more drugs that can lead to QTc prolongation (OR = 3.31, 95% CI 1.73–6.32), clarithromycin administration (OR = 4.01, 95%CI 1.4710.97), the number of points on the Tisdale scale is more than 6 (OR = 3.42, 95% CI 1.78–6.62).

Conclusion

Conclusion. Prolongation of the QTc interval is a common adverse reaction in the treatment of tuberculosis with MDR /XDR pathogen, clinically significant in 4.3% of cases. The use of a standard ECG monitoring scheme is justified; it is necessary to avoid prescribing three or more drugs that affect the QTc interval to patients with any cardiovascular pathology with a Tisdale score of more than 6 points.

лечение туберкулезабедаквилининтервал QTкардиотоксические реакциифакторы рискаtuberculosis treatmentbedaquilineQT intervalcardiotoxic reactionsrisk factorsReferencesБорисов С.Е., Филиппов А.В., Иванова Д.А., Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В., Гармаш Ю.Ю. Эффективность и безопасность основанных на использовании бедаквилина режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания: непосредственные и окончательные результаты // Туберкулез и болезни легких. – 2019. – Т. 97. – № 5. – С. 28-40. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-5-28-40.Борисов С.Е., Филиппов А.В., Иванова Д.А., Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В., Гармаш Ю.Ю. Эффективность и безопасность основанных на использовании бедаквилина режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания: непосредственные и окончательные результаты // Туберкулез и болезни легких. – 2019. – Т. 97. – № 5. – С. 28-40. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-5-28-40.Можокина Г.Н., Самойлова А.Г. Кардиотоксические свойства фторхинолонов и бедаквилина // Туберкулез и болезни легких. – 2019. – Т. 97. – № 4. – С. 56-62. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-4-56-624.Можокина Г.Н., Самойлова А.Г. Кардиотоксические свойства фторхинолонов и бедаквилина // Туберкулез и болезни легких. – 2019. – Т. 97. – № 4. – С. 56-62. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-4-56-624.Тихонова Л.Ю., Соколова В.В., Тарасюк И.А., Екименко А.М., Черенкова М.А., Кудлай Д.А. Опыт применения препарата бедаквилин у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в Амурской области // Туберкулез и болезни легких. – 2018. – Т. 96. – № 6. – С. 45-50. doi: 10.21292/2075-1230-2018-96-6-45-50.Тихонова Л.Ю., Соколова В.В., Тарасюк И.А., Екименко А.М., Черенкова М.А., Кудлай Д.А. Опыт применения препарата бедаквилин у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в Амурской области // Туберкулез и болезни легких. – 2018. – Т. 96. – № 6. – С. 45-50. doi: 10.21292/2075-1230-2018-96-6-45-50.Dooley K.E., Rosencrantz S.L., Conradie F. et al. QT effects of bedaquiline, delamanid or both in patients with rifampicin-resistant-tuberculosis: a phase 2, open-label, randomised, controlled trial //Lancet Infect. Dis. – 2021. – Vol. 21. – N. 7. – P. 975-983. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30770-2/Dooley K.E., Rosencrantz S.L., Conradie F. et al. QT effects of bedaquiline, delamanid or both in patients with rifampicin-resistant-tuberculosis: a phase 2, open-label, randomised, controlled trial //Lancet Infect. Dis. – 2021. – Vol. 21. – N. 7. – P. 975-983. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30770-2/Guglielmetti L., Tiberi S., Burman M., Kunst H., Wejse C., Togonidze T., Bothamley G., Lange C.; TBnet; of the TBnet QTc survey. QT prolongation and cardiac toxicity of new tuberculosis drugs in Europe: a Tuberculosis Network European Trialsgroup (TBnet) study // Eur. Respir. J. – 2018. – Vol. 52. – N. 2:1800537. doi: 10.1183/13993003.00537-2018.Guglielmetti L., Tiberi S., Burman M., Kunst H., Wejse C., Togonidze T., Bothamley G., Lange C.; TBnet; of the TBnet QTc survey. QT prolongation and cardiac toxicity of new tuberculosis drugs in Europe: a Tuberculosis Network European Trialsgroup (TBnet) study // Eur. Respir. J. – 2018. – Vol. 52. – N. 2:1800537. doi: 10.1183/13993003.00537-2018.Isralls S., Baisley K., Ngam E., Grant A.D., Millard J. QT interval prolongation in people treated with bedaquiline for drug-resistant tuberculosis under programmatic conditions: a retrospective cohort study // Open Forum Infect. Dis. – 2021. – Vol. 8. – N. 8, ofab413. https://doi.org/10.1093/ofid/ofab413.Isralls S., Baisley K., Ngam E., Grant A.D., Millard J. QT interval prolongation in people treated with bedaquiline for drug-resistant tuberculosis under programmatic conditions: a retrospective cohort study // Open Forum Infect. Dis. – 2021. – Vol. 8. – N. 8, ofab413. https://doi.org/10.1093/ofid/ofab413.Brust J.C.M., Gandhi N., Wasserman S. et al. Effectiveness and cardiac safety of bedaquiline-based therapy for drug-resistant tuberculosis: a prospective cohort study // Clin. Infect. Dis. – 2021. – Vol. 73. – N. 11. – P. 2083-2092. doi: 10.1093/cid/ciab335.Brust J.C.M., Gandhi N., Wasserman S. et al. Effectiveness and cardiac safety of bedaquiline-based therapy for drug-resistant tuberculosis: a prospective cohort study // Clin. Infect. Dis. – 2021. – Vol. 73. – N. 11. – P. 2083-2092. doi: 10.1093/cid/ciab335.Kannankeril P., Roden D.M., Darbar D. Drug-Induced Long QT Syndrome. // Pharmacol. Rev. – 2010. – Vol. 62. – N. 4. – P. 760-781. doi: 10.1124/pr.110.003723.Kannankeril P., Roden D.M., Darbar D. Drug-Induced Long QT Syndrome. // Pharmacol. Rev. – 2010. – Vol. 62. – N. 4. – P. 760-781. doi: 10.1124/pr.110.003723.Kusmiati T., Suci Y.D., Dewi K.P., Soedarsono. QTc interval prolongation in drug resistant-tuberculosis patients treated with shorter treatment regimen // Medico-legal Update. – 2021. – Vol. 21. – N. 2. – P. 1208–1215.Kusmiati T., Suci Y.D., Dewi K.P., Soedarsono. QTc interval prolongation in drug resistant-tuberculosis patients treated with shorter treatment regimen // Medico-legal Update. – 2021. – Vol. 21. – N. 2. – P. 1208–1215.Lan Z., Ahmad N., Baghaei P. et al. Collaborative Group for the meta-analysis of individual patient data in MDR-TB treatment 2017. Drug-associated adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis // Lancet Respir. Med. – 2020. – Vol. 8. – N. 4. – P. 383-394.Lan Z., Ahmad N., Baghaei P. et al. Collaborative Group for the meta-analysis of individual patient data in MDR-TB treatment 2017. Drug-associated adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis // Lancet Respir. Med. – 2020. – Vol. 8. – N. 4. – P. 383-394.Monedero-Recuero I., Hernando-Marrupe L., Sánchez-Montalvá A. et al. QTc and anti-tuberculosis drugs: a perfect storm or a tempest in a teacup? Review of evidence and a risk assessment // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2018. – Vol. 22. – N. 12. – P. 1411-1421. doi: 10.5588/ijtld.18.0423.Monedero-Recuero I., Hernando-Marrupe L., Sánchez-Montalvá A. et al. QTc and anti-tuberculosis drugs: a perfect storm or a tempest in a teacup? Review of evidence and a risk assessment // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2018. – Vol. 22. – N. 12. – P. 1411-1421. doi: 10.5588/ijtld.18.0423.Pontali E., Sotgiu G., Tiberi S. et al. Cardiac safety of bedaquiline: a systematic and critical analysis of the evidence // Eur. Respir. J. – 2017. – Vol. 50. – N. 5. – 1701462. doi: 10.1183/13993003.01462-2017.Pontali E., Sotgiu G., Tiberi S. et al. Cardiac safety of bedaquiline: a systematic and critical analysis of the evidence // Eur. Respir. J. – 2017. – Vol. 50. – N. 5. – 1701462. doi: 10.1183/13993003.01462-2017.Postema P.G., Wilde A.A. The measurement of the QT interval // Curr. Cardiol. Rev. – 2014. – Vol. 10. – P. 287–294.Postema P.G., Wilde A.A. The measurement of the QT interval // Curr. Cardiol. Rev. – 2014. – Vol. 10. – P. 287–294.Tisdale J.E., Jaynes H.A., Kingery J.R. et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients [published correction appears in Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2013 Nov;6(6):e57] // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. – 2013. – Vol. 6. – N. 4. – P. 479-487. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152.Tisdale J.E., Jaynes H.A., Kingery J.R. et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients [published correction appears in Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2013 Nov;6(6):e57] // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. – 2013. – Vol. 6. – N. 4. – P. 479-487. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152.von Groote-Bidlingmaier F., Patientia R., Sanchez E. et al. Efficacy and safety of delamanid in combination with an optimised background regimen for treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group phase 3 trial // Lancet Respir. Med. – 2019. – Vol. 7. – N. 3. – P. 249-259.von Groote-Bidlingmaier F., Patientia R., Sanchez E. et al. Efficacy and safety of delamanid in combination with an optimised background regimen for treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group phase 3 trial // Lancet Respir. Med. – 2019. – Vol. 7. – N. 3. – P. 249-259.Report of the Guideline Development Group Meeting on the use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: а review of available evidence. WHO/HTM/TB/2017.01. – 2017. – p. 52.Report of the Guideline Development Group Meeting on the use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: а review of available evidence. WHO/HTM/TB/2017.01. – 2017. – p. 52.WHO best-practice statement on the off-label use of bedaquiline and delamanid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. – Geneva: World Health Organization, 2017. https://apps.who.int/iris/handle/10665/258941. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.WHO best-practice statement on the off-label use of bedaquiline and delamanid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. – Geneva: World Health Organization, 2017. https://apps.who.int/iris/handle/10665/258941. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: Treatment. Drug-resistant tuberculosis treatment. – Geneva: World Health Organization, 2020. – p. 132.WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: Treatment. Drug-resistant tuberculosis treatment. – Geneva: World Health Organization, 2020. – p. 132.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.