Терапевтический лекарственный мониторинг в лечении больных туберкулезом

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) является одной из наиболее перспективных технологий персонализированной терапии туберкулеза, способных значительно улучшить эффективность и безопасность лечения у самых сложных категорий больных. Прикладная цель ТЛМ – оптимизация доз противотуберкулезных препаратов на основе контроля их сывороточных концентраций в процессе лечения.

В обзоре рассмотрены основные принципы, определения и параметры ТЛМ, современные показания к тестированию, методики сбора, анализа и интерпретации данных с позиций практикующего фтизиатра; представлен анализ доказательной базы. Целевыми популяциями для внедрения ТЛМ являются больные с ВИЧ-инфекцией, сахарным диабетом, другой тяжелой поликоморбидной патологией; пациенты детского и пожилого возраста с замедленным ответом на лечение и высоким риском тяжелых нежелательных реакций.

Для эффективного внедрения ТЛМ необходимо проведение контролируемых исследований по оценке его клинических и экономических результатов, разработка методик, позволяющих увеличить доступность этой технологии для максимального числа противотуберкулезных учреждений.

1. Абаимов Д.А., Сариев А.К., Носкова Т.Ю. и др. Современные технологии в терапевтическом лекарственном мониторинге // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. – 2013. – Т. 5. – № 2. – С. 31-41.

2. Богородская Е.М., Кудлай Д.А., Литвинов В.И. Проблемы лекарственной устойчивости микобактерий / Под ред. Е.М. Богородской, Д.А. Кудлая, В.И. Литвинова // М.: МНПЦБТ. – 2021. – 504 с.

3. Винокурова М.К., Догорова О.Е., Малогулова И.Ш., Павлова Е.С. Определение концентрации изониазида в сыворотке крови больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии // Acta Biomedica Scientifica. – 2018. – Т. 3. – № 2. – С. 75-79.

4. Иванова Д.А., Белиловский Е.М., Богородская Е.М. и др. Влияние сопутствующей патологии на исходы лечения больных туберкулезом // Терапевтический архив. – 2024. – Т. 96. – № 8. – С. 790–796. DOI: 10.26442/00403660.2024.08.202812.

5. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 432 с.

6. Клиническая фармакология: национальное руководство / Под ред. В.И. Петрова, Д.А. Сычева, А.Л. Хохлова. – 2-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2024. – 816 с. – DOI:10.33029/9704-8266-7-СP2-2024-1-816.

7. Клинические рекомендации «Туберкулез у взрослых» / Утв. Минздравом России. – 2024. – Электронный доступ: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/16_3.

8. Краснова Н.М., Кравченко А.Ф., Валь Н.С. Принципы рациональной терапии туберкулеза // Эффективная фармакотерапия. – 2019. – Т. 15. – № 27. – С. 20–26. DOI 10.33978/2307-3586-2019-15-27-20-26.

9. Крюков А.В., Сычев Д.А., Рябова А.В. и др. Терапевтический лекарственный мониторинг в клинике внутренних болезней: рекомендации для практикующих врачей с позиции доказательной медицины // Клиническая фармакология и терапия. – 2014. – Т. 23. – № 5. – С. 84–90.

10. Ливчане Э. Лекарственная непереносимость, методы ее диагностики и коррекция при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – М., 2003. – 20 с.

11. Попов С.А., Сабгайда Т.П., Можокина Г.Н. и др. Гетерогенность лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в контексте фармакокинетики противотуберкулезных препаратов как основа персонифицированного лечения. Туберкулез и болезни легких. – 2015. – № 4. – С. 18-23. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2015-0-4-18-23.

12. Поручение Министра здравоохранения Российской Федерации: поручение от 07.02.2023 № 19.

13. Приказ Минздрава России от 12.10.2003 № 494 «О совершенствовании деятельности врачей-клинических фармакологов». – Электронный доступ: https://docs.cntd.ru/document/901880261.

14. Толкачев Б.Е., Стрыгин А.В., Аникеев И.С. Терапевтический лекарственный мониторинг с использованием метода «высушенной капли»: проблемы и перспективы // Лекарственный вестник. – 2021. – Т. 15. – № 3 (83). – С. 13-20.

15. Чубарян В.Т. Использование особенностей фармакокинетики противотуберкулезных препаратов с целью оптимизации комбинированной терапии больных туберкулезом легких: Дисс. … д-ра мед. наук. – Волгоград, 2006. – 206 с.

16. Эпидемиология, профилактика и лечение туберкулеза в г. Москве, 2022 г. / Под ред. Е.М. Богородской. – М.: МНПЦБТ, 2023. – 294 с.

17. Alffenaar J.C., Akkerman O.W., Tiberi S. et al. Global Tuberculosis Network Bedaquiline study group. Should we worry about bedaquiline exposure in the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis? // Eur. Respir. J. – 2020. – Vol. 55, № 2. – P. 1901908. doi: 10.1183/13993003.01908-2019.

18. Alffenaar J.C., Gumbo T., Dooley K.E. et al. Integrating pharmacokinetics and pharmacodynamics in operational research to end tuberculosis // Clin. Infect. Dis. – 2020. – Vol. 70, № 8. – P. 1774-1780. doi: 10.1093/cid/ciz942.

19. Alffenaar J.C., Tiberi S., Verbeeck R.K. et al. Therapeutic drug monitoring in tuberculosis: practical application for physicians // Clin. Infect. Dis. – 2017. – Vol. 64, № 1. – P. 104-105. doi: 10.1093/cid/ciw677.

20. Alkabab Y., Warkentin J., Cummins J. et al. Therapeutic drug monitoring and TB treatment outcomes in patients with diabetes mellitus // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2023. – Vol. 27, № 2. – P. 135-139. doi: 10.5588/ijtld.22.0448.

21. Alsultan A., Peloquin C.A. Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis: an update // Drugs. – 2014. – Vol. 74, № 8. – P. 839–854. doi: 10.1007/s40265-014-0222-8.

22. Amorim G., Haas D.W., Cordeiro-Santos M. et al. Regional Prospective Observational Research in Tuberculosis (RePORT)-Brazil network. Estimating optimal therapeutic drug levels of anti-tuberculosis medications based on treatment safety and effectiveness // MedRxiv. – 2024. – 2024.08.30.24312723. – Preprint. doi: 10.1101/2024.08.30.24312723.

23. Anderson G., Vinnard C. Diagnostic accuracy of therapeutic drug monitoring during tuberculosis treatment // J. Clin. Pharmacol. – 2022. – Vol. 62, № 10. – P. 1206-1214. doi: 10.1002/jcph.2068.

24. Asín-Prieto E, Rodríguez-Gascón A, Isla A. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents // J. Infect. Chemother. – 2015. – Vol. 21, № 5. – P. 319-329. doi: 10.1016/j.jiac.2015.02.001.

25. Avataneo V., D’Avolio A., Cusato J. et al. LC-MS application for therapeutic drug monitoring in alternative matrices // J. Pharm. Biomed. Anal. – 2019. – Vol. 166. – P. 40-51. doi: 10.1016/j.jpba.2018.12.040.

26. Bolhuis M.S., van Altena R., van Hateren K. et al. Clinical validation of the analysis of linezolid and clarithromycin in oral fluid of patients with multidrug-resistant tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. – 2013. – Vol. 57, № 8. – P. 3676-3680. doi: 10.1128/AAC.00558-13.

27. Clinical standards for the dosing and management of TB drugs // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2022. – Vol. 26, № 6. – P. 483-499.

28. Cooper R., Houston S., Hughes C., Johnston J.C. Treatment of active tuberculosis in special populations. Chapter 10 // Canad. J. Respir., Crit. Care and Sleep Med. – 2022. – Vol. 6, Suppl. 1. – P. 149-166. https://doi.org/10.1080/24745332.2022.2039500.

29. Daskapan A., Idrus L.R, Postma M.J. et al. A systematic review on the effect of HIV infection on the pharmacokinetics of first-line tuberculosis drugs // Clin. Pharmacokinet. – 2019. – Vol. 58, № 6. – P. 747-766. doi: 10.1007/s40262-018-0716-8.

30. Dheda K., Lenders L., Magombedze G. et al. Drug-penetration gradients associated with acquired drug resistance in patients with tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2018. – Vol. 198, № 9. – P. 1208-1219. doi: 10.1164/rccm.201711-2333OC.

31. Evans D.A., Manley K.A., Mckusick V.A. Genetic control of isoniazid metabolism in man // Br. Med. J. – 1960. – Vol. 2, № 5197. – P. 485-491. doi: 10.1136/bmj.2.5197.485.

32. Fuchs A., Csajka C., Thoma Y. et al. Benchmarking therapeutic drug monitoring software: a review of available computer tools // Clin. Pharmacokinetics. – 2013. – Vol. 52, № 1. – P. 9-22. doi:10.1007/s40262-012-0020-y.

33. Gafar F., Wasmann R.E., McIlleron H.M. et al. Global estimates and determinants of antituberculosis drug pharmacokinetics in children and adolescents: a systematic review and individual patient data meta-analysis / Global Collaborative Group for Meta-Analysis of Paediatric Individual Patient Data in Pharmacokinetics of Anti-TB Drugs // Eur. Respir. J. – 2023. – Vol. 61, № 3. – P. 2201596. doi: 10.1183/13993003.01596-2022.

34. Ghimire S., Bolhuis M.S., Sturkenboom M.G.G. et al. Incorporating therapeutic drug monitoring into the World Health Organization hierarchy of tuberculosis diagnostics // Eur. Respir. J. – 2016. – Vol. 47. – P. 1867-1869. doi:10.1183/13993003.00040-2016.

35. Hong B.L., D‘Cunha R., Li P. et al. A Systematic review and meta-analysis of isoniazid pharmacokinetics in healthy volunteers and patients with tuberculosis // Clin. Ther. – 2020. – Vol. 42, № 11. – P. e220-e241. doi: 10.1016/j.clinthera.2020.09.009.

36. Kafle M.P. Treating tuberculosis in special situations // Bangladesh J. Med. – 2024. – Vol. 35, № 20. – P. 141-142. https://doi.org/10.3329/bjm.v35i20.73388.

37. Laniado-Laborín R. Tuberculosis in special situations: liver and renal disease, pregnancy, extrapulmonary tuberculosis, tuberculosis in immunosuppressed individuals other than HIV, tuberculosis, and diabetes // Tuberculosis: a clinical practice guide. – 2020. – Vol. 1. – P. 59. https://doi.org/10.2174/9789811488511120010010.

38. Lee K., Jun S.H., Choi M.S. et al. Application of the isoniazid assay in dried blood spots using the ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry // Clin. Biochem. – 2017. – Vol. 50, № 15. – P. 882-885. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2017.04.010.

39. Li J., Burzynski J.N., Lee Y.A. et al. Use of therapeutic drug monitoring for multidrug-resistant tuberculosis patients // Chest. – 2004. – Vol. 126, № 6. – P. 1770-1776. doi: 10.1378/chest.126.6.1770.

40. Lin B., Hu Y., Xu P. et al. Expert consensus statement on therapeutic drug monitoring and individualization of linezolid // Front Public Health. – 2022. – Vol. 10. – P. 967311. doi: 10.3389/fpubh.2022.967311.

41. Maranchick N.F., Peloquin C.A. Role of therapeutic drug monitoring in the treatment of multi-drug-resistant tuberculosis // J. Clin. Tuberc. Other Mycobact. Dis. – 2024. – Vol. 36. – P. 100444. doi: 10.1016/j.jctube.2024.100444.

42. Margineanu I., Akkerman O., Cattaneo D. et al. Practices of therapeutic drug monitoring in tuberculosis: an international survey // Eur. Respir. J. – 2022. – Vol. 59, № 4. – P. 2102787. doi: 10.1183/13993003.02787-2021.

43. Martson, A.-G., Burch, G., Ghimire, S. et al. Therapeutic drug monitoring in patients with tuberculosis and concurrent medical problems // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. - 2021. – Vol. 17, № 1. – P. 23-39. https://doi.org/10.1080/17425255.2021.1836158.

44. Mave V., Kadam D., Gaikwad S. et al. Measuring TB drug levels in the hair in adults and children to monitor drug exposure and outcomes // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2021. – Vol. 25, № 1. – P. 52-60. doi: 10.5588/ijtld.20.0574.

45. Medellín-Garibay S.E., Correa-López T., Romero-Méndez C. et al. Limited sampling strategies to predict the area under the concentration-time curve for rifampicin // Ther. Drug Monit. – 2014. – Vol. 36, № 6. – P. 746-751. doi: 10.1097/FTD.0000000000000093.

46. Mehta J.B., Shantaveerapa H., Byrd R.P.J. et al. Utility of rifampin blood levels in the treatment and follow-up of active pulmonary tuberculosis in patients who were slow to respond to routine directly observed therapy // Chest. – 2001. – Vol. 120. – P. 1520-1524.

47. Meloni M., Corti N., Müller D. et al. Cure of tuberculosis despite serum concentrations of antituberculosis drugs below published reference ranges // Swiss Med. Wkly. – 2015. –Vol. 145. – P. w14223. doi: 10.4414/smw.2015.14223.

48. Metwally A.S., El-Sheikh S.M.A., Galal A.A.A. The impact of diabetes mellitus on the pharmacokinetics of rifampicin among tuberculosis patients: a systematic review and meta-analysis study // Diabetes Metab. Syndr. – 2022. – Vol. 16, № 2. – P. 102410. doi: 10.1016/j.dsx.2022.102410.

49. Mota L., Al-Efraij K., Campbell J.R. et al. Therapeutic drug monitoring in anti-tuberculosis treatment: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2016. – Vol. 20, № 6. – P. 819-826. doi: 10.5588/ijtld.15.0803.

50. Nahid P., Mase S.R., Migliori G.B. et al. Treatment of drug-resistant tuberculosis. An official ATS/CDC/ERS/IDSA clinical practice guideline // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2019. – Vol. 200. – P. e93–e142. doi:10.1164/rccm.201909-1874ST.

51. Nahid P., Dorman S.E., Alipanah N. et al. Treatment of drug-susceptible tuberculosis. An official ATS/CDC/ERS/IDSA clinical practice guideline // Clin. Infect. Dis. – 2016. - Vol. 63. – P. e147-e195. doi:10.1093/cid/ciw376.

52. Pasipanodya J.G., Srivastava S., Gumbo T. Meta-analysis of clinical studies supports the pharmacokinetic variability hypothesis for acquired drug resistance and failure of antituberculosis therapy // Clin. Infect. Dis. – 2012. – Vol. 55. – P. 169-177.

53. Peloquin C.A. Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis // Drugs. – 2002. – Vol. 62, № 15. – P. 2169-2183. doi: 10.2165/00003495-200262150-00001.

54. Peloquin C.A. Therapeutic drug monitoring of the antimycobacterial drugs // Clin. Lab. Med. – 1996. – Vol. 16, № 3. – P. 717-729.

55. Pranger A.D., van Altena R., Aarnoutse R.E. et al. Evaluation of moxifloxacin for the treatment of tuberculosis: 3 years of experience // Eur. Respir. J. – 2011. – Vol. 38, № 4. – P. 888-894. doi: 10.1183/09031936.00176610.

56. Ramachandran G., Chandrasekaran P., Gaikwad S. et al. Subtherapeutic rifampicin concentration is associated with unfavorable tuberculosis treatment outcomes / Cohort for Tuberculosis Research by the Indo-US Partnership (CTRIUMPh) Team // Clin. Infect. Dis. – 2020. – Vol. 70, № 7. – P. 1463-1470. doi: 10.1093/cid/ciz380.

57. Rao P.S., Modi N., Nguyen N.T. et al. Аlternative methods for therapeutic drug monitoring and dose adjustment of tuberculosis treatment in clinical settings: a systematic review // Clin. Pharmacokinet. – 2023. - Vol. 62, № 3. – P. 375-398. doi: 10.1007/s40262-023-01220-y.

58. Sarkar M., Sarkar J. Therapeutic drug monitoring in tuberculosis // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2024. – Vol. 80, № 11. – P. 1659-1684. doi: 10.1007/s00228-024-03749-8.

59. Sileshi T., Tadesse E., Makonnen E., Aklillu E. The impact of first-line anti-tubercular drugs‘ pharmacokinetics on treatment outcome: a systematic review // Clin. Pharmacol. – 2021. – Vol. 13. – P. 1-12. doi: 10.2147/CPAA.S289714.

60. Technical report on the pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK/PD) of medicines used in the treatment of drug-resistant tuberculosis / (WHO/CDS/TB/2018.6). Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. – Geneva: World Health Organization, 2018.

61. Thomas T.A., Lukumay S., Yu S. et al. Rifampin urinary excretion to predict serum targets in children with tuberculosis: a prospective diagnostic accuracy study // Arch. Dis. Child. – 2023. – Vol. 108, № 8. – P. 616-621. doi: 10.1136/archdischild-2022-325250.

62. Thu N.Q., Tien N.T.N, Yen N.T.H. et al. Push forward LC-MS-based therapeutic drug monitoring and pharmacometabolomics for anti-tuberculosis precision dosing and comprehensive clinical management // J. Pharm. Anal. – 2024. – Vol. 14, № 1. – P. 16-38. doi: 10.1016/j.jpha.2023.09.009.

63. Trentalange A., Borgogno E., Motta I. et al. Rifampicin and isoniazid maximal concentrations are below efficacy-associated thresholds in the majority of patients: time to increase the doses? // Int. J. Antimicrob. Agents. – 2021. – Vol. 57, № 3. – P. 106297. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2021.106297.

64. Van den Elsen S.H.J., Oostenbrink L.M., Heysell S.K. et al. Systematic review of salivary versus blood concentrations of antituberculosis drugs and their potential for salivary therapeutic drug monitoring // Ther. Drug Monit. – 2018. – Vol. 40, № 1. – P. 17-37. doi: 10.1097/FTD.0000000000000462.

65. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 6: tuberculosis and comorbidities / Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. – Geneva: World Health Organization, 2024.

66. WHO. Global Tuberculosis Report 2024. – Geneva: World Health Organization, 2024. – P. 1-68. –URL: https://worldhealthorg.shinyapps.io/tb_profiles/

67. WHO Operational handbook on tuberculosis. Module 4: Treatment – drug-susceptible tuberculosis treatment. - Geneva: World Health Organization; 2022.

68. WHO Operational Handbook on Tuberculosis: Module 4: Treatment: drug-resistant tuberculosis treatment / Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. – Geneva: World Health Organization, 2020.

69. Wilby K.J., Hussain F.N. A review of clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic relationships and clinical implications for drugs used to treat multidrug-resistant tuberculosis // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. – 2020. – Vol. 45. – P. 305-313. https://doi.org/10.1007/s13318-019-00604-5.

70. Xavier R.M., Sharumathi S.M., Kanniyappan P.A. et al. Limited sampling strategies for therapeutic drug monitoring of anti-tuberculosis medications: a systematic review of their feasibility and clinical utility // Tuberculosis (Edinb.). – 2023. – Vol. 141. – P. 102367. doi: 10.1016/j.tube.2023.102367.