Активность клофазимина в отношении клинических изолятов Mycobacterium tuberculosis с различным спектром лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам

В связи с широким распространением лекарственной устойчивости M. tuberculosis необходима оценка возможности использования в этиотропном лечении туберкулеза препаратов с антимикобактериальной активностью, ранее применявшихся при другой патологии, в частности, клофазимина.
Цель. Определение фенотипической чувствительности к клофазимину клинических штаммов M. tuberculosis с разным спектром лекарственной устойчивости к другим препаратам.
Материал и методы. Изучали чувствительность к клофазимину для 75 клинических штаммов методом серийных микроразведений в жидкой питательной среде Миддлбрука 7H9 (50 штаммов с сохраненной лекарственной чувствительностью, 25 – с МЛУ и пре-ШЛУ), с оценкой МИК50, МИК90 и эпидемиологического пограничного значения МИК (ECOFF).
Результаты. Концентрации клофазимина в диапазоне от 0,06 до 0,125 мкг/мл подавляли рост большинства штаммов M. tuberculosis (в 76%); концентрации 0,125 и 0,25 мкг/мл ингибировали соответственно рост 50% (МИК50) и 90% (МИК90) лекарственно-чувствительных штаммов, 0,125 и 0,5 мкг/мл – лекарственно-устойчивых. Значение ECOFF составило 0,25 мкг/мл.
Заключение. Клофазимин даже в низких концентрациях ингибирует размножение клинических штаммов M. tuberculosis независимо от спектра их чувствительности к другим антимикобактериальным препаратам. Полученные данные служат дополнительным основанием для применения клофазимина в комплексном лечении туберкулеза, в том числе с МЛУ и ШЛУ возбудителя.

1. Богородская Е.М., Кудлай Д.А., Литвинов В.И. Проблемы лекарственной устойчивости микобактерий / Под ред.: Е.М. Богородской, Д.А. Кудлая, В.И. Литвинова. – М.: МНПЦБТ, 2021. – 504 с.

2. Васильева И.А., Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Стерликов С.А. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в странах мира и в Российской Федерации // Туберкулез и болезни легких. – 2017. – № 11. – С. 5-18.

3. Галкин В.Б., Стерликов С.А., Баласанянц Г.С., Яблонский П.К. Динамика распространенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью // Туберкулез и болезни легких. – 2017. – № 3. – С. 5-12.

4. Barry V.C., Belton J.G., Conalty M.L. et al. A new series of phenazines (rimino-compounds) with high antituberculosis activity // Nature. – 1957. – Vol. 179. – P. 1013-1015.

5. Bvumbi M.V. Activity of riminophenazines against Mycobacterium tuberculosis: A review of studies that might be contenders for use as antituberculosis agents // Chem. Med. Chem. – 2020. – Vol. 15, № 23. – P. 2207-2219. doi: 10.1002/cmdc.202000580.

6. Chang Y.T. Chemotherapy of murine leprosy. IV. The effects of amithiozone (TB1/698), p-aminosalicylic acid (PAS), B 283 (a phenazine pigment), five antibiotics and three diphenylthiourea compounds on mouse leprosy // Int. J. Lepr. – 1955. – Vol. 23. – P. 167-180.

7. Cholo M.C., Mothiba M.T., Fourie B. et al. Mechanisms of action and therapeutic efficacies of the lipophilic antimycobacterial agents clofazimine and bedaquiline // J. Antimicrob. Chemother. – 2017. – Vol. 72, № 2. – P. 338-353. doi: 10.1093/jac/dkw426.

8. Cholo M.C., Steel H.C., Fourie P.B. et al. Clofazimine: current status and future prospects // J. Antimicrob. Chemother. – 2012. – Vol. 67, № 2. – P. 290-298. doi: 10.1093/jac/dkr444.

9. Dheda K., Gumbo T., Maartens G. et al. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis // Lancet Respir. Med. – 2017. – S2213-2600(17)30079-6. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30079-6.

10. Diriba G., Alemu A., Yenew B. et al. Epidemiology of extensively drug-resistant tuberculosis among patients with multidrug-resistant tuberculosis: A systematic review and meta-analysis // Int. J. Infect. Dis. – 2023. – Vol. 132. – P. 50-63. doi: 10.1016/j.ijid.2023.04.392.

11. Gopal M., Padayatchi N., Metcalfe J.Z. et al. Systematic review of clofazimine for the treatment of drug-resistant tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2013. – Vol. 17, № 8. – P. 1001-1007. doi: 10.5588/ijtld.12.0144.

12. Grant S.S., Kaufmann B.B., Chand N.S. et al. Eradication of bacterial persisters with antibiotic-generated hydroxyl radicals // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2012. – Vol. 109. – P. 12147–12152.

13. Günther G., van Leth F., Alexandru S. et al. Clinical management of multidrug-resistant tuberculosis in 16 European countries // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2018. – Vol. 198, № 3. – P. 379-386. doi: 10.1164/rccm.201710-2141OC.

14. Hwang T.J., Dotsenko S., Jafarov A. et al. Safety and availability of clofazimine in the treatment of multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis: analysis of published guidance and meta-analysis of cohort studies // BMJ Open. – 2014. – Vol. 4, № 1. – e004143. doi: 10.1136/bmjopen-2013-004143.

15. Islam M.M., Alam M.S., Liu Z. et al. Molecular mechanisms of resistance and treatment efficacy of clofazimine and bedaquiline against Mycobacterium tuberculosis // Front. Med. (Lausanne). – 2024. – Vol. 10. – P. 1304857. doi: 10.3389/fmed.2023.1304857.

16. Johnson T.M., Byrd T.F., Drummond W.K. et al. Contemporary pharmacotherapies for nontuberculosis mycobacterial infections: a narrative review // Infect. Dis. Ther. – 2023. – Vol. 2. – P. 343-365. doi: 10.1007/s40121-022-00750-5.

17. Kadura S., King N., Nakhoul M. et al. Systematic review of mutations associated with resistance to the new and repurposed Mycobacterium tuberculosis drugs bedaquiline, clofazimine, linezolid, delamanid and pretomanid // J. Antimicrob. Chemother. – 2020. – Vol. 75, № 8. – P. 2031-2043. doi: 10.1093/jac/dkaa136.

18. Kaniga K., Cirillo D.M., Hoffner S. et al. Multilaboratory, multicountry study to determine MIC quality control ranges for phenotypic drug susceptibility testing of selected first-line antituberculosis drugs, second-line injectables, fluoroquinolones, clofazimine, and linezolid // J. Clin. Microbiol. – 2016. – Vol. 54, № 12. – P. 2963-2968. doi: 10.1128/JCM.01138-16.

19. Mirnejad R., Asadi A., Khoshnood S. et al. Clofazimine: a useful antibiotic for drug-resistant tuberculosis // Biomed. Pharmacother. – 2018. – Vol. 105. – P. 1353-1359. doi: 10.1016/j.biopha.2018.06.023.

20. Motta I., Boeree M., Chesov D. et al. Study group on Mycobacteria (ESGMYC) of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID). Recent advances in the treatment of tuberculosis // Clin. Microbiol Infect. – 2023. – S1198-743X(23)00339-7. doi: 10.1016/j.cmi.2023.07.013.

21. Nasiri M.J., Calcagno T., Hosseini S.S. et al. Role of clofazimine in treatment of Mycobacterium avium complex // Front Med (Lausanne). – 2021. – 8:638306. doi: 10.3389/fmed.2021.638306.

22. Nimmo C., Millard J., van Dorp L. et al. Population-level emergence of bedaquiline and clofazimine resistance-associated variants among patients with drug-resistant tuberculosis in southern Africa: a phenotypic and phylogenetic analysis // Lancet Microbe. – 2020. – Vol. 1, № 4. – e165-e174. doi: 10.1016/S2666-5247(20)30031-8.

23. O‘Donnell M.R., Padayatchi N., Metcalfe J.Z. Elucidating the role of clofazimine for the treatment of tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2016. – Vol. 20, № 12. – P. 52-57. doi: 10.5588/ijtld.16.0073.

24. Oliva B., O’Neill A.J., Miller K. et al. Anti-staphylococcal activity and mode of action of clofazimine // J. Antimicrob. Chemother. – 2004. – Vol. 53. – P. 435-440.

25. Pang Y., Zong Z., Huo F. et al. In Vitro drug susceptibility of bedaquiline, delamanid, linezolid, clofazimine, moxifloxacin, and gatifloxacin against extensively drug-resistant tuberculosis in Beijing, China // Antimicrob. Agents Chemother. – 2017. – Vol. 61, № 10. – e00900-17. doi: 10.1128/AAC.00900-17.

26. Reddy V.M., O’Sullivan J.F., Gangadharam P.R. Antimycobacterial activities of riminophenazines // J. Antimicrob. Chemother. – 1999. – Vol. 43. - P. 615-623.

27. Schön T., Juréen P., Chryssanthou E. et al. Wild-type distributions of seven oral second-line drugs against Mycobacterium tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2011. – Vol. 15, № 4. – P. 502-509. doi: 10.5588/ijtld.10.0238.

28. Shiromwar S.S., Khan A.H., Chidrawar V. A systematic review on extensively drug-resistant tuberculosis from 2009 to 2020: special emphases on treatment outcomes // Rev. Esp. Quimioter. – 2023. – Vol. 36, № 1. – P. 30-44. doi: 10.37201/req/029.2022.

29. Singh K., Sharma S., Banerjee T. et al. Mutation detection and minimum inhibitory concentration determination against linezolid and clofazimine in confirmed XDR-TB clinical isolates // BMC Microbiol. –2022. – Vol. 22, № 1. – P. 236. doi: 10.1186/s12866-022-02622-x.

30. Van Ingen J., Simons S., de Zwaan R. et al. Comparative study on genotypic and phenotypic second-line drug resistance testing of Mycobacterium tuberculosis complex isolates // J. Clin. Microbiol. – 2010. – Vol. 48, № 8. – P. 2749-2753. doi: 10.1128/JCM.00652-10.

31. World Health Organization. Technical Report on critical concentrations for drug susceptibility testing of medicines used in the treatment of drug-resistant tuberculosis. – Geneva: WHO, 2018.

32. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. – Geneva: World Health Organization, 2019. – 104 p. PMID: 30946559.

33. Yano T., Kassovska-Bratinova S., Teh J.S. et al. Reduction of clofazimine by mycobacterial type 2 NADH: quinone oxido-reductase: a pathway for the generation of bactericidal levels of reactive oxygen species // J. Biol. Chem. –2011. – Vol. 286. – P. 10276-10287.