Изучение активности бедаквилина in vitro в отношении Mycobacterium fortuitum complex

Изучена активность бедаквилина (Bdq) – препарата, который эффективно используется для лечения туберкулеза, в том числе с множественной (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) возбудителя, в отношении быстрорастущих нетуберкулезных микобактерий (НТМБ), принадлежащих Mycobacterium fortuitum complex (MFC).
Материал и методы. Исследовано 154 культуры MFC (78 – M. fortuitum и 76 – M. peregrinum). С помощью тест-системы Sensititre RapMyco изучена лекарственная чувствительность (ЛЧ) этих штаммов к 15 антибактериальным препаратам (АБП).
Результаты. Диапазон МИК Bdq в отношении M. fortuitum был установлен в интервале 0,0015–1,0 мкг/мл, M. peregrinum – 0,0015–2,0 мкг/мл. МИК₅₀ для M. fortuitum составил 0,015 мкг/мл, МИК₉₀ – 0,25 мкг/мл, ECOFF – 0,5 мкг/мл. Для M. peregrinum соответствующие показатели составили 0,007, 0,06 и 2,0 мкг/мл. В итоге был обнаружен лишь 1 (1,3%) устойчивый штамм M. fortuitum; устойчивых штаммов M. peregrinum не обнаружено. При изучении ЛЧ к другим АБП выявлена высокая степень устойчивости M. fortuitum и M. peregrinum к большинству из них.
Заключение. Установлено, что Bdq активен в отношении MFC in vitro и с большой вероятностью будет эффективен в химиотерапии микобактериозов, вызванных этими видами НТМБ.

1. Богородская Е.М., Кудлай Д.А., Литвинов В.И. Проблемы лекарственной устойчивости микобактерий / Под ред. Е.М. Богородской, Д.А. Кудлая, В.И. Литвинова. – М.: МНПЦБТ, 2021. – 504 с.

2. Борисов С.Е., Иванушкина Т.Н., Иванова Д.А., Филиппов А.В., Литвинова Н.В., Родина О.В., Гармаш Ю.Ю., Сафонова С.Г., Богородская Е.М. Эффективность и безопасность включающих бедаквилин шестимесячных режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания // Туберкулез и социально значимые заболевания. – 2015. – №3. – C. 30-49.

3. Литвинов В.И., Богородская Е.М., Борисов С.Е. Нетуберкулезные микобактерии, микобактериозы / Под ред. В.И. Литвинова, Е.М. Богородской, С.Е. Борисова. – М.: МНПЦБТ, 2014. – 256 с.

4. Aguilar-Ayala D.A., Cnockaert M., André E., Andries K., Gonzalez-Y-Merchand J.A., Vandamme P., Palomino J.C., Martin A. In vitro activity of bedaquiline against rapidly growing nontuberculous mycobacteria // J. Med. Microbiol. – 2017. – Vol. 66, № 8. – P. 1140-1143. doi: 10.1099/jmm.0.000537.

5. Alffenaar J.W., Märtson A.G., Heysell S.K., Cho J.G., Patanwala A., Burch G., Kim H.Y., Sturkenboom M.G.G., Byrne A., Marriott D, Sandaradura I, Tiberi S, Sintchencko V, Srivastava S, Peloquin CA. Therapeutic drug monitoring in non-tuberculosis mycobacteria infections // Clin. Pharmacokinet. – 2021. – Vol. 60, № 6. – P. 711-725. doi: 10.1007/s40262-021-01000-6.

6. Andries K., Villellas C., Coeck N., Thys K., Gevers T., Vranckx L., Lounis N., de Jong B.C., Koul A. Acquired resistance of Mycobacterium tuberculosis to bedaquiline // PLoS One. – 2014. - Vol. 10, № 9(7). – P. e102135. doi: 10.1371/journal.pone.0102135.

7. Brown-Elliott B.A., Nash K.A., Wallace R.J. Jr. Antimicrobial susceptibility testing, drug resistance mechanisms, and therapy of infections with nontuberculous mycobacteria // Clin. Microbiol. Rev. – 2012. – Vol. 25, № 3. – P. 545-582. doi: 10.1128/CMR.05030-11.

8. Brown-Elliott B.A., Philley J.V., Griffith D.E., Thakkar F., Wallace R.J. Jr. In vitro susceptibility testing of bedaquiline against Mycobacterium avium complex // Antimicrob. Agents Chemother. - 2017. – Vol. 24, № 61(2). – P. e01798-16. doi: 10.1128/AAC.01798-16.

9. Brown-Elliott B.A., Wallace R.J. Jr. In vitro susceptibility testing of bedaquiline against Mycobacterium abscessus complex // Antimicrob. Agents Chemother. – 2019. – Vol. 29, № 63(2). – P. e01919-18. doi: 10.1128/AAC.01919-18.

10. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Susceptibility testing of mycobacteria, Nocardia spp., and other aerobic actinomycetes. – 3rd ed. – Wayne, PA, USA, 2018.

11. Erber J., Weidlich S., Tschaikowsky T., Rothe K., Schmid R.M., Schneider J., Spinner C.D. Successful bedaquiline-containing antimycobacterial treatment in post-traumatic skin and soft-tissue infection by Mycobacterium fortuitum complex: a case report // BMC Infect. Dis. – 2020. – Vol. 24, № 20(1). – P. 365. doi: 10.1186/s12879-020-05075-7.

12. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. EUCAST subcommittee on MIC distributions and epidemiological cut-off values (ECOFFs). 2014. http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Consul-tation/2017/MIC_and_ECOFF/EUCAST_MIC_and_ECOFF_discussion_document_version_3_20170309.pdf.

13. Falkinham J.O. 3rd Ecology of nontuberculous mycobacteria // Microorganisms. – 2021. – Vol. 30, № 9(11). – P. 2262. doi: 10.3390/microorganisms9112262.

14. Griffith D.E., Aksamit T., Brown-Elliott B.A., Catanzaro A., Daley C., Gordin F., Holland S.M., Horsburgh R., Huitt G., Iademarco M.F., Iseman M., Olivier K., Ruoss S., von Reyn C.F., Wallace R.J. Jr, Winthrop K. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases / ATS Mycobacterial Diseases Subcommittee; American Thoracic Society; Infectious Disease Society of America // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 15, № 175(4). – P. 367-416. doi: 10.1164/rccm.200604-571ST.

15. Hagiwara E., Sekine A., Sato T., Baba T., Shinohara T., Endo T., Sogo Y., Nishihira R., Komatsu S., Matsumoto Y., Ogura T., Takahashi H. Clinical features of pulmonary disease caused by Mycobacterium fortuitum // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi [Japanese]. – 2008. – Vol. 46, № 10. – P. 788-792.

16. Huitric E., Verhasselt P., Andries K., Hoffner S.E. In vitro antimycobacterial spectrum of a diarylquinoline ATP synthase inhibitor // Antimicrob. Agents Chemother. – 2007. – Vol. 51, № 11. – P. 4202-4204. doi: 10.1128/AAC.00181-07.

17. Hypolite T., Grant-Kels J.M., Chirch L.M. Nontuberculous mycobacterial infections: a potential complication of cosmetic procedures // Int. J. Womens Dermatol. – 2015. – Vol. 24, , № 1(1). – P. 51-54. doi: 10.1016/j.ijwd.2014.12.007.

18. Ismail N., Rivière E., Limberis J., Huo S., Metcalfe J.Z., Warren R.M., Van Rie A. Genetic variants and their association with phenotypic resistance to bedaquiline in Mycobacterium tuberculosis: a systematic review and individual isolate data analysis // Lancet Microbe. – 2021. – Vol. 2, № 11. – P. e604-e616. doi: 10.1016/s2666-5247(21)00175-0.

19. Johnson T.M., Byrd T.F., Drummond W.K., Childs-Kean L.M., Mahoney M.V., Pearson J.C., Rivera C.G. Contemporary pharmacotherapies for nontuberculosis mycobacterial infections: a narrative review // Infect. Dis. Ther. – 2023. – Vol. 12, № 2. – P. 343-365. doi: 10.1007/s40121-022-00750-5.

20. Kim D.H., Jhun B.W., Moon S.M., Kim S.Y., Jeon K., Kwon O.J., Huh H.J., Lee N.Y., Shin S.J., Daley C.L., Koh W.J. In vitro activity of bedaquiline and delamanid against nontuberculous mycobacteria, including macrolide-resistant clinical isolates // Antimicrob. Agents Chemother. – 2019. –Vol. 63, № 8. – P. e00665-19. doi: 10.1128/AAC.00665-19.

21. Kim S.R., Yu J.Y., Kim S.Y., Kim D.H., Jhun B.W. Clinical characteristics and treatment outcomes of Mycobacterium fortuitum pulmonary disease // Microbiol. Spectr. – 2023. – Vol. 11, № 4. - P. e0205123. doi: 10.1128/spectrum.02051-23

22. Kumar C., Shrivastava K., Singh A., Chauhan V., Varma-Basil M. Skin and soft-tissue infections due to rapidly growing mycobacteria: An overview // Int. J. Mycobacteriol. – 2021. – Vol. 10, № 3. – P. 293-300. doi: 10.4103/ijmy.ijmy_110_21.

23. Lao C.K., Wu T.S., Lin K.Y., Lee M.H. Disseminated Mycobacterium peregrinum and Mycobacterium avium infection in a patient with AIDS: A case report and review of literature // J. Clin. Tuberc. Other Mycobact. Dis. – 2022. – Vol. 12, № 27. – P. 100314. doi: 10.1016/j.jctube.2022.100314.

24. Meldrum O.W., Belchamber K.B.R., Chichirelo-Konstantynovych K.D., Horton K.L., Konstantynovych T.V., Long M.B., McDonnell M.J., Perea L., Garcia-Basteiro A.L., Loebinger M.R., Duarte R., Keir H.R. ERS International Congress 2021: highlights from the Respiratory Infections Assembly // ERJ Open Res. – 2022. – Vol. 23, № 8(2). – P. 00642-2021. doi: 10.1183/23120541.00642-2021.

25. Mhaske A.N., Mhaske S., Harke S., Jain A., Patel J., Mhaske S. Postsurgical non-tuberculous mycobacterium: a case series // Cureus. – 2022. – Vol. 3, № 14(5). – P. e24701. doi: 10.7759/cureus.24701.

26. Pang H., Li G., Zhao X., Liu H., Wan K., Yu P. Drug susceptibility testing of 31 antimicrobial agents on rapidly growing mycobacteria isolates from China // Biomed. Res. Int. – 2015. – Vol. 2015. – P. 419392. doi: 10.1155/2015/419392.

27. Pavlik I., Ulmann V., Falkinham J.O. 3rd Nontuberculous mycobacteria: ecology and impact on animal and human health // Microorganisms. – 2022. – Vol. 27, № 10(8). – P. 1516. doi: 10.3390/microorganisms10081516.

28. Philley J.V., Wallace R.J. Jr, Benwill J.L., Taskar V., Brown-Elliott B.A, Thakkar F., Aksamit T.R., Griffith D.E. Preliminary results of bedaquiline as salvage therapy for patients with nontuberculous mycobacterial lung disease // Chest. – 2015. – Vol. 148, № 2. – P. 499-506. doi: 10.1378/chest.14-2764.

29. Ratnatunga C.N., Lutzky V.P., Kupz A., Doolan D.L., Reid D.W., Field M., Bell S.C., Thomson R.M., Miles J.J. The rise of non-tuberculosis mycobacterial lung disease // Front Immunol. – 2020. – Vol. 11. – P. 303. doi: 10.3389/fimmu.2020.00303.

30. Van Ingen J., Blaak H., de Beer J., de Roda Husman A.M., van Soolingen D. Rapidly growing nontuberculous mycobacteria cultured from home tap and shower water // Appl. Environ. Microbiol. – 2010. – Vol. 76, № 17. – P. 6017-6019. doi: 10.1128/AEM.00843-10.

31. Van Ingen J., Boeree M.J., van Soolingen D., Mouton J.W. Resistance mechanisms and drug susceptibility testing of nontuberculous mycobacteria // Drug Resist. Updat. – 2012. – Vol. 15, № 3. – P. 149-161. doi: 10.1016/j.drup.2012.04.001.

32. Vesenbeckh S., Schönfeld N., Krieger D., Bettermann G., Bauer T.T., Rüssmann H., Mauch H. Bedaquiline as a potential agent in the treatment of M. intracellulare and M. avium infections // Eur. Respir. J. – 2017. – Vol. 22, № 49(3). – P. 1601969. doi: 10.1183/13993003. 01969-2016.

33. Vesenbeckh S., Schönfeld N., Roth A., Bettermann G., Krieger D., Bauer T.T., Rüssmann H., Mauch H. Bedaquiline as a potential agent in the treatment of Mycobacterium abscessus infections // Eur. Respir. J. – 2017. – Vol. 49, № 5. – P. 1700083. doi: 10.1183/13993003. 00083-2017.

34. Wang M.G., Wu S.Q., He J.Q. Efficacy of bedaquiline in the treatment of drug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis // BMC Infect. Dis. – 2021. – Vol. 21, № 1. – P. 970. doi: 10.1186/s12879-021-06666-8.

35. WHO consolidated guidelines on tuberculosis: Module 4: treatment – drug-resistant tuberculosis treatment, 2022 update [Internet]. – Geneva: World Health Organization, 2022.

36. Yu X., Gao X., Li C., Luo J., Wen S., Zhang T., Ma Y., Dong L., Wang F., Huang H. In vitro activities of bedaquiline and delamanid against nontuberculous mycobacteria isolated in Beijing, China // Antimicrob. Agents Chemother. – 2019. – Vol. 63, № 8. – P. e00031-19. doi: 10.1128/AAC.00031-19.

37. Zheng H.W., Pang Y., He G.X., Song Y.Y., Zhao Y.L. Antimicrobial susceptibility testing and molecular characterization of Mycobacterium fortuitum isolates in China // Biomed. Environ. Sci. – 2017. – Vol. 30, № 5. – P. 376-379. doi: 10.3967/bes2017.049