Эффективность и безопасность включающих бедаквилин шестимесячных режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания

При широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ) микобактерий (МБТ) и/или непереносимости противотуберкулезных препаратов (ПТП) сформировать адекватный режим химиотерапии (включающий не менее четырех ПТП) зачастую невозможно. Необходимы новые ПТП, один из которых – бедаквилин – зарегистрирован в России, но опыт его использования в поликомпонентной химиотерапии пока отсутствует.
Проспективное открытое нерандомизированное одноцентровое исследование включило 54 больных туберкулезом легких в возрасте от 18 до 73 лет, 68,5% – мужчины, 20,4% – впервые выявленные, 3,7% – с рецидивами, 13,0% – после прерывания и 63,0% – после неэффективной терапии. МЛУ МБТ выявлена у 42,6%, ШЛУ – у 57,4%. Полости распада имелись в легочной ткани у 87,0%, двустороннее поражение легочной ткани – у 61,1% пациентов. Помимо бедаквилина в режим химиотерапии включали, с учетом спектра ЛУ МБТ и переносимости ПТП, линезолид (96,3%), циклосерин или теризидон (81,5%), фторхинолон (70,4%), капреомицин (46,8%), протионамид (29,6%), аминосалициловую кислоту (27,8%), пиразинамид (18,7%), этамбутол (13,0%). Если не удавалось сформировать четырехкомпонентный режим, включали макролиды (38,9%), меропенем (9,5%), амоксициллин/клавулановую кислоту (1,9%), изониазид в высоких дозах (3,7%).
Лечение по плану (24 нед.) завершили 47 пациентов (87,0%). Из них выраженное клиническое улучшение отмечено у 81,4%, рентгенологическое – у 85,1%, прекращение бактериовыделения – у 83,3% (медиана срока – 4 нед., ИКР – 2,0–11,5 нед.). Частота и сроки конверсии мокроты не различались у пациентов с ШЛУ МБТ и без таковой, но выявлена достоверная (р < 0,05) связь сохранения бактериовыделения с наличием крупных полостей. 12 эпизодов НПР III–IV ст. тяжести отмечены у 11 пациентов (20,4%): по три случая лекарственных поражений печени и гиперэозинофилии, по два случая удлинения интервала QTс до 520 мс и более и рвоты, потребовавшей внутривенной регидратации, и по одному – гиперкалиемии в сочетании с азотемией и выраженной анемии (Hb < 69 г/л). Прием бедаквилина из-за НПР полностью прекращен у трех (5,6%) пациентов и временно – еще у трех.
Режимы химиотерапии, содержащие бедаквилин в сочетании с ПТП резерва и, при необходимости, включающие активные в отношении МБТ антибактериальные препараты широкого спектра действия, высокоэффективны при туберкулезе с МЛУ и ШЛУ МБТ и хорошо переносятся больными. Необходимо исследование целесообразности увеличения длительности приема бедаквилина до 9–12 месяцев.

1. Борисов С.Е., Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В., Гармаш Ю.Ю. Линезолид в интенсивной фазе химиотерапии больных туберкулезом органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий // Туберкулез и болезни легких. – 2011. – № 6. – С. 34-41.

2. Борисов С.Е., Н.В. Литвинова, Т.Н. Иванушкина и др. Лекарственная устойчивость возбудителя и результаты интенсивной фазы лечения больных туберкулезом органов дыхания // МедАльянс. – 2013. – № 1. – С. 74-78.

3. Борисов С.Е., Белиловский Е.М., Рыбка Л.Н., Данилова И.Д. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью // Противотуберкулезная работа в городе Москве. Аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу. 2013 г. / Под ред. Богородской Е.М. и Литвинова В.И. – М.: МНПЦБТ, 2014. – Гл. 5. – С. 80-93.

4. Васильева И.А., Самойлова А.Г., Зимина В.Н. и др. Опыт применения линезолида в комплексном лечении больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью возбудителя // Туберкулез и болезни легких. – 2011. – № 3. – С. 17-20.

5. Гармаш Ю.Ю., Борисов С.Е. Формирование режимов химиотерапии больных туберкулезом с позиции современного законодательства // Туберкулез и социально значимые заболевания. – 2015. – № 1. – С. 51-55.

6. Доклад о глобальной борьбе с туберкулезом 2013 / Всемирная организация здравоохранения (WHO/HTM/2013/11). – С. 45-57.

7. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Сиртуро (Sirturo®). Регистрационный номер: ЛП-002281. [Электронный ресурс] URL: http://www.ros-med.info/reestrls/ info.php?action= info&id=26223. (Дата обращения 20.04.2015 г.).

8. Мишин В.Ю., Комиссарова О.Г., Чуканов В.И., Кононец А.С. Особенности течения процесса и эффективность лечения больных туберкулезом легких, выделяющих микобактерии туберкулеза с обширной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам // Пробл. туберкулеза и болезней легких. – 2009. – № 2. – С. 50-52.

9. Определение степени достоверности причинно-следственной связи «неблагоприятная побочная реакция – лекарственное средство» (классификация и методы): методические рекомендации / Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. – М., 2008. [Электронный ресурс] URL: http://pandia.ru/text/78/557/9463.php. (Дата обращения 29.03.2015).

10. Профилактика неблагоприятных побочных реакций / Под общ. ред. Юргеля Н.В., Кукеса В.Г. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 450 с.

11. Совершенствование диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания: методические рекомендации / Министерство здравоохранения России. – М., 2014. – 47 с.

12. ФГБУ «Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России: официальный сайт. [Электронный ресурс] URL: http://mednet.ru/ru/statistika/protivotuberculeznaya-sluzhba.html. (Дата обращения 03.09.2014 г.).

13. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. – М. – Тверь: ООО «Изд-во Триада», 2014. – 72 с.

14. Accelerated approval NDA 204384. – 8 р. [Электронный ресурс] URL: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/204384Orig1s000ltr.pdf. (Дата обращения 29.03.2015).

15. Ahuja S.D., Ashkin D., Avendano M. et al. Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes: an individual patient data meta-analysis of 9,153 patients // PLoS Med. – 2012. – Vol. 9. – N. 8. – e1001300.

16. Andries K., Villellas C., Coeck N. et al. Acquired resistance of Mycobacterium tuberculosis to bedaquiline // PLoS ONE. – 2014. – Vol. 9. – N. 7. – e102135.

17. Bastos M.L., Hussain H., Weyer K. et al. Treatment outcomes of patients with multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis according to drug susceptibility testing to first- and second-line drugs: an individual patient data meta-analysis // Clin. Infect. Dis. – 2014. –

18. Vol. 59. – N. 10. – P. 1364-1374.

19. Ben Amor Y., Day M.S., Schluger N.W. Preventing the next generation of extensively drug-resistant tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2010. – Vol. 14. – N. 5. – P. 525-527.

20. Borisov S., Ivanushkina T., Litvinova N. The individual-tailored treatment regimens for multidrug-resistant tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2014. – Vol. 18. – N. 11. – Suppl. 1. 45th World Conf. On Lung Health of the Int. Union against TB and Lung Dis.: Abstract Book 2014. – S. 406.

21. Briefing package division of anti-infective products office of antimicrobial products CDER, FDA: Sirturo™ (bedaquiline 100 mg tablets) for the treatment of adults (≥ 18 years) as part of combination therapy of pulmonary multi-drug resistant tuberculosis (MDRTB). −

22. – 69 р. [Электронный ресурс] URL: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM329258.pdf. (Дата обращения 29.03.2015).

23. Caminero J.A., Sotgiu G., Zumla A., Migliori G.B. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis // Lancet Infect. Dis. – 2010. – Vol. 10. – N. 9. – P. 621-629.

24. Chan B., Khadem T. M., Brown J. A review of tuberculosis: Focus on bedaquiline // Am. J. Health Syst. Pharm. − 2013. − Vol. 70. − N. 22. − P. 84-94.

25. Clayden P., Collins S., Daniels C. 2014 pipeline report/ HIV, hepatitis C virus (HCV), and tuberculosis (TB) drugs, diagnostics, vaccines, preventive technologies, research toward a cure, and immune-based and gene therapies in development / Ed. by A. Benzacar. – HIV i-Base /Treatment Action Group, 2014 – P. 197-216. [Электронный ресурс] URL: http://www.pipelinereport.org/sites/g/files/ g575521/f/201407/TB%20Treatment.pdf. (Дата обращения 20.04.2015 г.).

26. Diacon A.H., Donald P.R., Pym A. et al. Randomized pilot trial of eight weeks of bedaquiline (TMC207) treatment for multidrug-resistant tuberculosis: long-term outcome, tolerability, and effect on emergence of drug resistance // Antimicrob. Agents Chemother. – 2012. – Vol. 56. –

27. N. 6. – P. 3271-3276.

28. Diacon A.H., Pym A., Grobusch M.P. et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360. – P. 2397-2405.

29. Diacon A.H., Pym A., Grobusch M.P. et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline // N. Engl. J. Med. – 2014. – Vol. 371. – N. 8. – P. 723-732.

30. Division of Microbiology and Infection Diseases (DMID) adult toxicity table / Microbiology and Infectious Diseases Clinical Research Policies, Guidance, and Tools // National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda, 2007. [Электронный ресурс] URL: http://www.niaid.nih.gov/LabsAndResources/resources/DMIDClinRsrch/Documents/dmidadulttox.pdf. (Дата обращения: 09.07.2013).

31. Falzon D., Gandhi N., Migliori G.B. Resistance to fluoroquinolones and second-line injectable drugs: impact on multidrug-resistant TB outcomes // Eur. Respir. J. – 2013. – Vol. 42. – N. 1. – P. 156-168.

32. Gandhi N.R., Nunn P., Dheda K. et al. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a threat to global control of tuberculosis // Lancet. – 2010. – Vol. 375. – N. 9728. – P. 1830-1843.

33. Ginsberg A.M. Tuberculosis drug development: progress, challenges, and the road ahead // Tuberculosis (Edinb). – 2010. – Vol. 90. – N. 3. – P. 162-167.

34. Günther G., van Leth F., Alexandru S. et al. Multidrug-resistant tuberculosis in Europe, 2010-2011 // Emerg. Infect. Dis. – 2015. – Vol. 21. – N. 3. – P. 409-416.

35. Jeon D.S., Shin D.O., Park S.K. et al. Treatment outcome and mortality among patients with multidrug-resistant tuberculosis in tuberculosis hospitals of the public sector // J. Korean Med. Sci. – 2011. – Vol. 26. – N. 1. – P. 33-41.

36. Johnston J.C., Shahidi N.C., Sadatsafavi M., Fitzgerald J.M. Treatment outcomes of multidrug-resistant tuberculosis: A systematic review and meta-analysis // PLoS One. – 2009. – Vol. 4. – N. 9. – e16914.

37. Kim D.H., Kim H.J., Park S.K. et al. Treatment outcomes and survival based on drug resistance patterns in multidrug-resistant tuberculosis.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2010. – Vol. 182. – N. 1. – P. 113-119.

38. Kurbatova E.V., Cegielski J.P., Lienhardt C. et al. Sputum culture conversion as a prognostic marker for end-of-treatment outcome in patients with multidrug-resistant tuberculosis: a secondary analysis of data from two observational cohort studies // Lancet Respir. Med. – 2015. – Vol. 3. – N. 3. – P. 201-209.

39. Kurbatova E.V., Dalton T., Ershova J. et al. Additional drug resistance of multidrug-resistant tuberculosis in patients in 9 countries // Emerg. Infect. Dis. – 2015. – Vol. 21. – N. 6. – P. 977-983.

40. Migliori G.B., Centis R., Lange C. et al. Emerging epidemic of drug-resistant tuberculosis in Europe, Russia, China, South America and Asia: current status and global perspectives // Curr. Opin. Pulm. Med. – 2010. – Vol. 16. – N. 3. – P. 171-179.

41. Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response. – Geneva: WHO, 2010. [Электронный ресурс] URL: http://whqlibdoc.who.int/publications/ 2010/ 9789241599191_eng.pdf?ua=1. (Дата обращения 29.03.2015).

42. Naranjo С.A., Busto U., Sellers E.M. et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions // Clin. Pharmacol. Ther. – 1981. – Vol. 30. – P. 239-245.

43. Pym A., Diacon A., Conradie F. et al. Bedaquiline as part of a multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB) therapy regimen: final results of a single-arm, phase II trial (C209) // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2013. – Vol. – 17. – Suppl. 2. – S.236.

44. Safety of Medicines: а guide to detecting and reporting adverse drug reactions. – Geneva: WHO, 2012. − 19 p. [Электронный ресурс] URL: http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/WHO_EDM_QSM_2002.2.pdf. (Дата обращения 29.03.2015).

45. Salfinger M., Migliori G.B. Bedaquiline: 10 years later, the drug susceptibility testing protocol is still pending // Eur. Resp. J. – 2015. – Vol. 45. – P. 317-321.

46. Schag C.C., Heinrich R.L., Ganz P.A. Karnofsky performance status revisited: Reliability, validity, and guidelines // J. Clin. Oncology. – 1984. – Vol. 2. – P. 187-193.

47. Shin S.S., Keshavjee S., Gelmanova I.Y. et al. Development of extensively drug-resistant tuberculosis during multidrug-resistant tuberculosis treatment // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2010. – Vol. 182. – N. 3. – P. 426-432.

48. Treatment of tuberculosis: guidelines/ 4th ed. (WHO/HTM/TB/2009.420) – Geneva: WHO, 2009. [Электронный ресурс] URL: http://www.who.int/tb/publications/2009/who_htm_tb_2009_420_beforeprint.pdf. (Дата обращения 29.03.2015).

49. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. – Geneva: WHO, 2013. − 57 p.

50. Yew W.W., Cynamon M., Zhang Y. Emerging drugs for the treatment of tuberculosis // Expert Opin. Emerg. Drugs. – 2011. – Vol. 16. – P. 1-21.

51. Wu S., Zhang Y., Sun F. et al. Adverse events associated with the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and metaanalysis // Am. J. Ther. – 2013. – [Электронный ресурс] URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmedhealth/PMH0061918/ (Дата обращения

52. 03.2015).

53. Zumla A., Abubakar I., Raviglione M. et al. Drug-resistant tuberculosis – current dilemmas, unanswered questions, challenges, and priority needs // J. Infect. Dis. – 2012. – Vol. 205. – Suppl. 2. – S228-S240.