Факторы риска кардиотоксических нежелательных реакций при лечении больных туберкулезом с МЛУ и ШЛУ возбудителя

Современные режимы лечения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ/ШЛУ) возбудителя предусматривают назначение одновременно нескольких препаратов с доказанным кардиотоксическим эффектом в виде удлинения интервала QTc и провокации жизнеопасных аритмий. В условиях распространения сердечно-сосудистой и другой коморбидной патологии важно оценить риск кардиотоксических реакций и обеспечить безопасность пациентов в течение всего курса лечения. Цель исследования – оценка степени и риска удлинения интервала QTc у больных туберкулезом с МЛУ/ШЛУ возбудителя, в том числе с сопутствующей кардиологической патологией, на фоне режимов лечения с включением бедаквилина.

Материалы и методы исследования. В ретроспективное исследование включены 185 больных туберкулезом с МЛУ/ШЛУ возбудителя: 70 чел. с сердечно-сосудистой патологией (кроме декомпенсации сердечной недостаточности, брадиаритмий, желудочковых аритмий и удлинения QTc в анамнезе) и 115 чел. без таковой, получавшие химиотерапию с включением бедаквилина и фторхинолонов. Оценивали динамику клинических симптомов и ЭКГ на фоне лечения. Факторы риска кардиотоксических реакций определяли с помощью метода множественной логистической регресссии.

Результаты исследования. Удлинение интервала QTc отмечено у 58 чел. (31,4%, 95% ДИ 25,1–38,4%), клинически значимое (более 500 мсек, на 60 мсек и более от исходного, с желудочковой аритмией) – у 4,3%; брадикардия – у 3,8%, кардиалгический синдром – у 8,1%. Факторами риска удлинения интервала QTc являлись наличие любого сердечно-сосудистого заболевания (ОШ 2,33, 95%ДИ 1,23–4,41), одновременный прием трех и более препаратов, способных приводить к удлинению QTc (ОШ = 3,31, 95%ДИ 1,73– 6,32), прием кларитромицина (ОШ = 4,01, 95%ДИ 1,47–10,97), число баллов по шкале Tisdale более 6 (ОШ = 3,42, 95%ДИ 1,78–6,62).

Заключение. Удлинение интервала QTc является частой нежелательной реакцией при лечении туберкулеза с МЛУ/ШЛУ возбудителя, клинически значимой в 4,3% случаев. Оправдано применение стандартной схемы мониторинга ЭКГ; следует избегать назначения трех и более препаратов, влияющих на интервал QTc, пациентам с любой сердечно-сосудистой патологией, с оценкой по шкале Tisdale более 6 баллов.

1. Борисов С.Е., Филиппов А.В., Иванова Д.А., Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В., Гармаш Ю.Ю. Эффективность и безопасность основанных на использовании бедаквилина режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания: непосредственные и окончательные результаты // Туберкулез и болезни легких. – 2019. – Т. 97. – № 5. – С. 28-40. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-5-28-40.

2. Можокина Г.Н., Самойлова А.Г. Кардиотоксические свойства фторхинолонов и бедаквилина // Туберкулез и болезни легких. – 2019. – Т. 97. – № 4. – С. 56-62. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-4-56-624.

3. Тихонова Л.Ю., Соколова В.В., Тарасюк И.А., Екименко А.М., Черенкова М.А., Кудлай Д.А. Опыт применения препарата бедаквилин у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в Амурской области // Туберкулез и болезни легких. – 2018. – Т. 96. – № 6. – С. 45-50. doi: 10.21292/2075-1230-2018-96-6-45-50.

4. Dooley K.E., Rosencrantz S.L., Conradie F. et al. QT effects of bedaquiline, delamanid or both in patients with rifampicin-resistant-tuberculosis: a phase 2, open-label, randomised, controlled trial //Lancet Infect. Dis. – 2021. – Vol. 21. – N. 7. – P. 975-983. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30770-2/

5. Guglielmetti L., Tiberi S., Burman M., Kunst H., Wejse C., Togonidze T., Bothamley G., Lange C.; TBnet; of the TBnet QTc survey. QT prolongation and cardiac toxicity of new tuberculosis drugs in Europe: a Tuberculosis Network European Trialsgroup (TBnet) study // Eur. Respir. J. – 2018. – Vol. 52. – N. 2:1800537. doi: 10.1183/13993003.00537-2018.

6. Isralls S., Baisley K., Ngam E., Grant A.D., Millard J. QT interval prolongation in people treated with bedaquiline for drug-resistant tuberculosis under programmatic conditions: a retrospective cohort study // Open Forum Infect. Dis. – 2021. – Vol. 8. – N. 8, ofab413. https://doi.org/10.1093/ofid/ofab413.

7. Brust J.C.M., Gandhi N., Wasserman S. et al. Effectiveness and cardiac safety of bedaquiline-based therapy for drug-resistant tuberculosis: a prospective cohort study // Clin. Infect. Dis. – 2021. – Vol. 73. – N. 11. – P. 2083-2092. doi: 10.1093/cid/ciab335.

8. Kannankeril P., Roden D.M., Darbar D. Drug-Induced Long QT Syndrome. // Pharmacol. Rev. – 2010. – Vol. 62. – N. 4. – P. 760-781. doi: 10.1124/pr.110.003723.

9. Kusmiati T., Suci Y.D., Dewi K.P., Soedarsono. QTc interval prolongation in drug resistant-tuberculosis patients treated with shorter treatment regimen // Medico-legal Update. – 2021. – Vol. 21. – N. 2. – P. 1208–1215.

10. Lan Z., Ahmad N., Baghaei P. et al. Collaborative Group for the meta-analysis of individual patient data in MDR-TB treatment 2017. Drug-associated adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis // Lancet Respir. Med. – 2020. – Vol. 8. – N. 4. – P. 383-394.

11. Monedero-Recuero I., Hernando-Marrupe L., Sánchez-Montalvá A. et al. QTc and anti-tuberculosis drugs: a perfect storm or a tempest in a teacup? Review of evidence and a risk assessment // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2018. – Vol. 22. – N. 12. – P. 1411-1421. doi: 10.5588/ijtld.18.0423.

12. Pontali E., Sotgiu G., Tiberi S. et al. Cardiac safety of bedaquiline: a systematic and critical analysis of the evidence // Eur. Respir. J. – 2017. – Vol. 50. – N. 5. – 1701462. doi: 10.1183/13993003.01462-2017.

13. Postema P.G., Wilde A.A. The measurement of the QT interval // Curr. Cardiol. Rev. – 2014. – Vol. 10. – P. 287–294.

14. Tisdale J.E., Jaynes H.A., Kingery J.R. et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients [published correction appears in Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2013 Nov;6(6):e57] // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. – 2013. – Vol. 6. – N. 4. – P. 479-487. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152.

15. von Groote-Bidlingmaier F., Patientia R., Sanchez E. et al. Efficacy and safety of delamanid in combination with an optimised background regimen for treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group phase 3 trial // Lancet Respir. Med. – 2019. – Vol. 7. – N. 3. – P. 249-259.

16. Report of the Guideline Development Group Meeting on the use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: а review of available evidence. WHO/HTM/TB/2017.01. – 2017. – p. 52.

17. WHO best-practice statement on the off-label use of bedaquiline and delamanid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. – Geneva: World Health Organization, 2017. https://apps.who.int/iris/handle/10665/258941. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

18. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: Treatment. Drug-resistant tuberculosis treatment. – Geneva: World Health Organization, 2020. – p. 132.